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En Monstruópolis, los monstruos viven ajenos al mundo de los humanos. Excepto en Monsters, Inc., una empresa dedicada a asustar a los niños para obtener energía a partir de sus gritos. Sin embargo, es una tarea difícil, ya que existe la creencia que los niños son potencialmente tóxico para los monstruos, por lo que cualquier contacto con ellos está estrictamente prohibido. Así que cuando Boo una niña humana, accidentalmente sigue a Sulley a su mundo, éste ve peligrar su carrera y su propia vida.